Фенилкетонурия: причины, симптомы и лечение

Фенилкетонурия (ФКУ) — наследственное заболевание, вызванное дефицитом фермента фенилаланин-гидроксилазы, необходимого для метаболизма аминокислоты фенилаланина. Это приводит к накоплению фенилаланина в организме, что может вызвать серьезные неврологические нарушения и умственную отсталость без своевременного лечения. В статье рассмотрим симптомы ФКУ, методы диагностики и современные подходы к лечению, что поможет родителям и медицинским работникам понять заболевание, его последствия и важность ранней диагностики и соблюдения диетических рекомендаций для предотвращения осложнений.

Общие сведения

Фенилкетонурия является наследственным заболеванием, относящимся к группе ферментопатий. Это расстройство связано с нарушением обмена ароматических аминокислот, в частности — фенилаланина. Если человек, страдающий этим заболеванием, не придерживается низкобелковой диеты, в его организме накапливаются фенилаланин и его токсичные метаболиты, что негативно сказывается на центральной нервной системе. Это может привести к повреждениям нервных клеток и, как следствие, к нарушениям умственного развития. В результате развивается фенилпировиноградная олигофрения, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу. Тем не менее, на сегодняшний день это одно из немногих наследственных заболеваний, которое можно успешно лечить.

Распространенность фенилкетонурии не зависит от пола, но варьируется среди различных этнических групп. Однако мальчики младше одного года подвержены более высокому риску летального исхода.

Среди европеоидной расы и жителей Америки фенилкетонурия встречается у 1 человека на 10-15 тысяч. Наибольшее количество случаев зарегистрировано в Турции: 1 из 2,6 тысяч. В Финляндии и Японии наблюдается самая низкая частота этого заболевания — не более 1 случая на 120 тысяч новорожденных. В 1987 году были опубликованы сенсационные данные о том, что среди цыганских общин в Словакии уровень фенилкетонурии был аномально высоким, предположительно из-за инбридинга: болезнь обнаруживалась у каждого четвертого ребенка.

Врачи отмечают, что фенилкетонурия является наследственным заболеванием, которое требует особого внимания и ранней диагностики. Специалисты подчеркивают важность скрининга новорожденных, так как своевременное выявление позволяет предотвратить серьезные неврологические нарушения. Врачи рекомендуют строгую диету с ограничением фенилаланина, содержащегося в белковых продуктах, что позволяет пациентам вести полноценную жизнь. Однако, несмотря на достижения в лечении, медицинские эксперты предупреждают о необходимости постоянного мониторинга состояния здоровья и соблюдения диеты на протяжении всей жизни. Это подчеркивает важность мультидисциплинарного подхода, включающего диетологов и генетиков, для эффективного управления заболеванием.

https://youtube.com/watch?v=FCPLqburyTo

Историческая справка

В 1934 году норвежский врач Ивар Асбьёрн Феллинг открыл гиперфенилаланинемию, которая была связана с задержкой умственного развития. В Норвегии это заболевание получило название в честь его первооткрывателя — болезнь Фёллинга.

Первая успешная методика лечения фенилкетонурии была разработана в Бирмингемском детском госпитале в Англии. Хорст Биккель и его команда медиков создали ее в начале пятидесятых годов XX века. Однако наибольший успех терапия достигла благодаря внедрению ранней диагностики заболевания, вызванного повышенным уровнем фенилаланина в крови новорожденных, по методу Гатри, который был разработан и внедрен в период с 1958 по 1961 год.

Фенилкетонурия, что это за заболевание?

Название этого заболевания происходит от сочетания двух химических соединений – фенилаланина и кетонов, а также от греческого слова uron, что переводится как «моча». Фенилкетонурия вызывает нарушения движений и мышечного тонуса, а также задержку физического развития и прогрессирующее умственное отставание, что делает её также известной как фенилпировиноградная олигофрения.

На ранних стадиях фенилкетонурия может не проявляться и протекать бессимптомно. Первые тревожные признаки появляются в виде сонливости и снижения аппетита у детей в возрасте от 6 до 12 месяцев. Такие дети могут отличаться от своих сверстников и родственников очень светлой кожей, светлыми волосами и голубыми глазами. Кроме того, у них может развиваться сыпь, напоминающая дерматит или экзему. Без своевременного лечения наблюдается значительная задержка умственного развития, поэтому крайне важно выявить это заболевание в первые годы жизни, чтобы избежать необратимых патологических изменений.

Фенилкетонурия — это редкое генетическое заболевание, которое вызывает накопление фенилаланина в организме, что может привести к серьезным нарушениям в развитии. Многие люди, узнав о диагнозе, испытывают страх и неуверенность. Родители детей с ФКУ часто делятся своими переживаниями в социальных сетях, обсуждая сложности, связанные с диетой и необходимостью постоянного контроля уровня вещества в крови. Некоторые отмечают, что благодаря ранней диагностике и соблюдению строгой диеты, их дети развиваются нормально и достигают успехов в учебе. В то же время, существует мнение, что общество недостаточно информировано о заболевании, и это приводит к стигматизации. Люди призывают к большему вниманию к проблемам таких пациентов и к необходимости поддержки со стороны медицинских учреждений и общества в целом.

https://youtube.com/watch?v=1cLYndK9yPQ

Патогенез

Фенилаланин, как незаменимая аминокислота, является протеиногенной и играет ключевую роль в формировании белковых молекул всех живых существ. Он способствует стабилизации белковых структур и их правильной укладке, а также является важным компонентом функциональных центров. Эта аминокислота необходима для синтеза гормонов щитовидной железы, в частности тироксина, а также адреналина и меланина.

Метаболический сбой, который препятствует превращению фенилаланина в тирозин, приводит к его накоплению и активации альтернативных обменных путей, например, в печени. Это, в свою очередь, вызывает накопление токсичных производных в тканях организма, таких как фенилпировиноградная, фениломолочная и другие кетоновые кислоты, которые в норме практически не должны образовываться. Кроме того, происходит синтез ортофенилацетата и фенилэтиламина — соединений, которые также почти полностью отсутствуют при нормальном обмене веществ. Производные фенилэтиламина обладают психоделическими и психостимулирующими свойствами, и их избыток может нарушать обмен жиров в головном мозге. Считается, что именно этот фактор может приводить к прогрессирующему снижению интеллекта и в крайних случаях к умственной отсталости — идиотии. Механизмы, вызывающие нарушения работы мозга при фенилкетонурии, до конца не изучены. Предполагается, что этому способствует нехватка нейромедиаторов (таких как серотонин и дофамин) в синапсах мозга на фоне токсического воздействия фенилаланина и относительного снижения уровня тирозина и других «крупных» аминокислот, которые могут конкурировать с фенилаланином при транспортировке через гематоэнцефалический барьер.

Гиперфенилаланинемия приводит к нарушениям обмена липо- и гликопротеидов, а также к дисбалансу аминокислот как в жидкостных средах, так и в клеточных структурах. Клинические проявления также связаны с нарушениями метаболизма гормонов и обмена моноаминовых нейромедиаторов, таких как катехоламины и серотонин.

Нарушение функции печени проявляется в виде диспротеинемии, генерализованной гипераминоацидемии, метаболического ацидоза, а также нарушений белковосинтетической и окислительной активности клеточных органелл.

Классификация

Существует два основных типа фенилкетонурии: классическая (типичная) и атипичные формы, к которым относятся варинатные, коферментзависимые и злокачественные варианты. Атипичные формы составляют около 10% всех случаев заболевания и связаны с генетической и клинической разнообразностью нарушений обмена фенилаланина, а также кофактора — биоптерина.

Вторую диеторезистентную атипичную форму фенилкетонурии вызывает дефицит дигидроптеридинредуктазы, который обусловлен генетическим дефектом на хромосоме 4p 15.3. Это открытие было сделано Смитом в 1974 году. Дефект фермента приводит к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина, который необходим в качестве кофактора для гидроксилирования фенилаланина в тирозин, а также для синтеза предшественников нейромедиаторов, таких как L-ДОФА и 5-окситриптофан.

Третью диеторезистентную форму фенилкетонурии описал Кауфман в 1978 году (по данным Википедии). Эта форма характеризуется недостаточностью 6-пирувоил тетрагидроптерин синтетазы, которая играет ключевую роль в синтезе тетрагидробиоптерина.

Атипичные формы заболевания отличаются более выраженными и прогрессирующими симптомами.

Существуют и другие варианты патологии, связанные с нарушением альтернативных путей метаболизма фенилаланина, что приводит к образованию метилминдальной и парагидроксифенилуксусной ацидурий.

https://youtube.com/watch?v=n5Gz4V7AERU

Причины возникновения фенилкетонурии

На основе накопленного опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало очевидно, что причины этого наследственного заболевания заключаются в мутациях гена, отвечающего за синтез фенилаланин-4-гидроксилазы — 12q23.2. Наследование происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Наиболее часто заболевание возникает из-за значительного снижения или полного отсутствия активности фермента печени — фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме необходим для превращения (гидроксилирования) фенилаланина в аминокислоту — тирозин.

Тем не менее, в около 10% случаев гиперфенилаланинемии на развитие болезни могут влиять атипичные факторы, связанные с мутациями в других генах, которые кодируют ферменты, участвующие в синтезе кофактора фенилаланингидроксилазы, известного как тетрагидробиоптерин (BH4).

Симптомы фенилкетонурии

Фенилкетонурия проявляется ярко выраженной клинической картиной, которая включает в себя следующие симптомы:

• замедление физического развития, начиная с шести месяцев;
• микроцефалия;
• нарушения вегетативной системы;
• повышенная возбудимость и двигательная гиперактивность;
• экзема или дерматит, иногда с папулезными кожными высыпаниями (как на изображении ребенка с фенилкетонурией);
• мышечная гипертензия;
• атаксия;
• гиперкинезы;
• неустойчивая походка;
• судорожные приступы;
• часто выявляются пороки сердца;
• повышенная чувствительность к травмам и осветление кожи, волос и радужной оболочки глаз (депигментация), особенно при несоблюдении необходимой диеты, что приводит к недостатку меланина в организме, который является производным тирозина.

Психические нарушения

Фенилкетонурия приводит к серьезным нарушениям обмена веществ в головном мозге, что вызывает следующие проблемы:

• высокая степень умственной отсталости, вплоть до идиотии или имбецильности;
• сложности в процессе обучения;
• проявления эхопраксии — подражание движениям окружающих;
• эхолалии (повторение услышанной речи);
• вялое поведение, которое может неожиданно сменяться редкими вспышками злости и раздражительности.

Как видно на фотографиях пациентов с фенилкетонурией, их телосложение, как правило, имеет диспластические особенности, размеры черепа уменьшены, также наблюдаются гипогенитализм и нанизм.

Анализы и диагностика

Диагностика фенилкетонурии основывается на проведении лабораторных анализов крови и мочи, а также на изучении биоптатов печени и генетических тестах:

• Полуколичественный или количественный анализ уровня фенилаланина в крови, который в норме составляет 0,01-0,02 г/л. При фенилкетонурии этот показатель повышается и может достигать 0,15-0,2 г/л в сыворотке крови, а также обнаруживается во всех жидкостях организма.
• На ранних стадиях жизни, особенно у детей в возрасте 10-12 дней, в моче могут быть обнаружены продукты распада фенилаланина – фенилкетоны. Это особенно актуально при отсутствии лечения. Для их выявления используют пробу Феллинга с 5-10% раствором FeCl3 или специальные индикаторные бумажки «Фенистикс» и «Биофан», которые меняют цвет на сине-зеленый при положительном результате.
• В биоптате печени исследуется активность фермента фенилаланингидроксилазы.
• Также проводится поиск мутаций в хромосомах гена фенилаланингидроксилазы. Для 2 и 3 типов заболевания, связанных с мутациями в гене, отвечающем за синтез кофактора, требуются дополнительные исследования, включая анализ мочи на содержание низких уровней продуктов обмена нейротрансмиттеров, таких как гомованилиновая, ванилилминальная и оксииндолилуксусная кислоты.

На 3-4 сутки жизни новорожденного ключевым моментом в выявлении врожденных обменных заболеваний становится неонатальный скрининг с помощью анализов крови. Этот этап позволяет своевременно обнаружить фенилкетонурию и начать лечение, что помогает избежать серьезных и необратимых последствий. В России детям с данным диагнозом присваивается категория инвалидности до достижения 18 лет.

Лечение фенилкетонурии

Наиболее оптимистичный прогноз наблюдается при раннем выявлении заболевания. Если же болезнь диагностируется на поздних стадиях, то справиться с уже развившимися необратимыми изменениями в тканях мозга становится практически невозможно.

Основой терапии фенилкетонурии является строгая диета, которая ограничивает потребление как животных, так и растительных белков. Эта диета должна соблюдаться как минимум до наступления полового созревания, а в некоторых случаях и на протяжении всей жизни. Важно поддерживать постоянный контакт с лечащим врачом, который будет следить за состоянием пациента и оказывать ему психологическую поддержку. При отмене диеты регулярно проводятся психологические тесты, электроэнцефалограмма и анализ уровня фенилаланина в крови. Процесс ослабления диеты обычно начинается в возрасте 8-10 лет, когда завершаются процессы миелинизации мозга.

Для некоторых (мягких) форм заболевания возможно применение кофактора (тетрагидробиоптерина) при недостаточности фермента — фенилаланингидроксилазы. Перспективными являются новые методы лечения фенилкетонурии, такие как заместительная терапия с использованием фенилаланинлиазы (PAL, пегвалиазы) — растительного фермента, который завершает метаболизм фенилаланина, превращая его в безвредные метаболиты. Также активно исследуется генотерапия, основанная на введении вирусного вектора с геном фенилаланингидроксилазы. Однако эти методы пока остаются на стадии лабораторных исследований.

При атипичных формах заболевания, которые не поддаются диетотерапии, лечение заключается во введении препаратов тетрагидробиоптерина или его синтетических аналогов, таких как сапроптерин.

Наиболее многообещающим методом лечения этого серьезного заболевания считается генотерапия, которая представляет собой классический пример успешной борьбы с наследственными патологиями и организационной помощи.

Лекарства

Эссенциале форте, НКарсил, Рибоксин, Энцефабол, Ноотропил, Наком

Лечение с помощью медикаментов, как правило, направлено на устранение симптомов и включает в себя:

Если диетотерапия не дает результатов, в случаях атипичных форм заболевания назначают заместительную терапию с использованием L-ДОФА ( Наком, Леводопа) и 5-гидрокситриптофана (рекомендуемая суточная доза — 10-20 мг/кг).

Процедуры и операции

• ЛФК;
• массаж.

Фенилкетонурия у детей

Фенилкетонурия проявляется разнообразием клинических симптомов. В начале жизни новорожденные выглядят совершенно здоровыми и демонстрируют хорошую прибавку в весе. Тем не менее, в некоторых случаях уже в первые дни можно заметить такие признаки, как вялость, сонливость, реже — беспокойство, трудности с фиксацией взгляда на объектах и отсутствие реакции на звуковые раздражители. Позже у них может появиться гуление.

В возрасте от 2 до 4 месяцев у детей начинают проявляться следующие симптомы:

• вялость;
• раздражительность и беспокойство;
• отсутствие интереса к окружающему миру;
• экзема, а также возможная себорея;
• судороги;
• рвота и частые срыгивания, затрудняющие кормление;
• гиперрефлексия;
• изменение запаха пота и мочи на «мышиный», также известный как «запах волка».

При беременности

Женщинам, страдающим от фенилкетонурии и успешно контролирующим свое состояние с помощью диеты, необходимо проявлять особую осторожность во время беременности. Даже если плод развивается без генетических отклонений, существует высокий риск возникновения нарушений из-за повышенного уровня фенилаланина и его метаболитов в крови матери, что может стать серьезным тератогенным фактором с нейротропной токсичностью. Поэтому перед планированием беременности таким пациенткам рекомендуется вернуться к строгой диете и соблюдать ее на протяжении всей беременности.

Специальная диета должна ограничивать потребление фенилаланина до 15-20 мг/кг в сутки, при этом важно следить за тем, чтобы не возникал дефицит незаменимых аминокислот.

Диета при фенилкетонурии

Безбелковая диета

• Эффективность: лечебный эффект через 14 дней
• Сроки: до достижения результата
• Стоимость продуктов: 1200-1300 рублей в неделю

Людям с фенилкетонурией крайне важно следовать строгой диете, которая ограничивает потребление белковой пищи. Это включает в себя мясо, рыбу, яйца, молочные продукты, колбасы и другие продукты, содержащие как животные, так и растительные белки. Для компенсации недостатка белков рекомендуется использовать аминокислотные смеси, не содержащие фенилаланин. Чаще всего рекомендуются такие белковые гидролизаты, как Лофеналак, Фенилфри, Берлофен, Апонти, Гипофенат для детей до 4-5 лет, а также Нофелан для детей старше 5 лет.

Основу рациона составляют овощные и фруктовые соки, пюре, а также продукты с низким содержанием белка — саго, хлеб, макароны, крупы на крахмальной основе, сахар и варенье.

Некоторые современные газированные напитки, жевательные резинки и медикаменты могут содержать фенилаланин в форме аспартама. Производитель обязан указывать эту информацию на упаковке, однако не всегда соблюдает это требование, поэтому важно быть внимательным при выборе продуктов. На некоторых безалкогольных напитках, например, после информации о составе и пищевой ценности в 100 мл продукта, можно увидеть примечание: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано при фенилкетонурии».

Важно! Диету для пациентов с фенилкетонурией должен разрабатывать квалифицированный специалист, который учтет все потребности организма в фенилаланине и допустимые нормы его потребления.

Список источников

• Ковалев В.В. Психиатрия для детей. Руководство для медицинских специалистов. Москва: «Книга по запросу», 1979. – С. 482-487.
• Карен Маркданте, Роберт Клигман. Основы педиатрии по Нельсону. — М.: Эксмо, 2021. — С. 224-229.

Прогноз и профилактика фенилкетонурии

Фенилкетонурия (ФКУ) — это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина, что приводит к его накоплению в организме и может вызвать серьезные неврологические расстройства. Прогноз для пациентов с ФКУ зависит от своевременной диагностики и начала лечения, а также от соблюдения строгой диеты, направленной на ограничение потребления фенилаланина.

При ранней диагностике и адекватной терапии, включая строгую диету, большинство детей с ФКУ могут развиваться нормально и достигать нормального уровня интеллекта. Однако, если заболевание не будет выявлено и не начнется лечение, высокие уровни фенилаланина могут привести к умственной отсталости, задержке развития и другим неврологическим проблемам. Таким образом, ранняя диагностика и постоянный мониторинг уровня фенилаланина в крови являются ключевыми факторами для успешного прогноза.

Профилактика фенилкетонурии включает в себя несколько важных аспектов. Во-первых, это генетическое консультирование для семей, в которых есть случаи ФКУ. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, пары с риском передачи гена могут рассмотреть возможность генетического тестирования и пренатальной диагностики. Это позволяет выявить заболевание на ранних стадиях беременности и принять соответствующие меры.

Во-вторых, новорожденные должны проходить скрининг на фенилкетонурию в рамках стандартных программ неонатального скрининга. Это позволяет выявить заболевание в первые недели жизни, что критически важно для начала лечения и предотвращения серьезных последствий.

Кроме того, для людей с ФКУ крайне важно соблюдать специальную диету, которая ограничивает потребление продуктов, богатых фенилаланином. Это включает в себя избегание мясных продуктов, молока, яиц и некоторых злаков. Вместо этого рекомендуется использовать специальные заменители белка, которые не содержат фенилаланин. Регулярный мониторинг уровня фенилаланина в крови также необходим для корректировки диеты и предотвращения его накопления.

Таким образом, прогноз для пациентов с фенилкетонурией в значительной степени зависит от ранней диагностики, соблюдения диеты и постоянного медицинского наблюдения. Профилактика заболевания включает в себя генетическое консультирование, неонатальный скрининг и образовательные программы для родителей, что позволяет минимизировать риски и обеспечить детям с ФКУ возможность вести полноценную жизнь.

Вопрос-ответ

Что такое фенилкетонурия и как она возникает?

Фенилкетонурия (ФКУ) — это наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Оно возникает из-за недостатка фермента фенилаланин-гидроксилазы, который отвечает за превращение фенилаланина в тирозин. При отсутствии этого фермента фенилаланин накапливается в организме, что может привести к серьезным неврологическим нарушениям.

Каковы симптомы фенилкетонурии у детей?

Симптомы фенилкетонурии у детей могут проявляться в виде задержки психомоторного развития, умственной отсталости, судорог, а также характерного «мышиного» запаха изо рта. Если заболевание не диагностировать и не начать лечение, это может привести к серьезным последствиям для развития ребенка.

Как проводится диагностика и лечение фенилкетонурии?

Диагностика фенилкетонурии обычно осуществляется с помощью скрининговых тестов на уровне новорожденности, которые выявляют уровень фенилаланина в крови. Лечение включает строгую диету с ограничением фенилаланина, что позволяет предотвратить его накопление и минимизировать риск развития осложнений. В некоторых случаях могут быть назначены специальные добавки и препараты для улучшения обмена веществ.

Советы

СОВЕТ №1

Следите за диетой: Основной способ управления фенилкетонурией заключается в строгом соблюдении диеты с низким содержанием фенилаланина. Избегайте продуктов, богатых белком, таких как мясо, рыба, яйца и молочные продукты, и выбирайте специальные заменители, которые не содержат фенилаланин.

СОВЕТ №2

Регулярно проверяйте уровень фенилаланина: Проводите регулярные анализы крови для контроля уровня фенилаланина в организме. Это поможет вам и вашему врачу корректировать диету и избегать возможных осложнений.

СОВЕТ №3

Обратитесь к специалисту: Работайте с диетологом или врачом, специализирующимся на фенилкетонурии, чтобы разработать индивидуальный план питания, который будет учитывать ваши потребности и образ жизни.

СОВЕТ №4

Обучайте окружающих: Если у вас есть дети или близкие с фенилкетонурией, обучите их и окружающих о важности соблюдения диеты и распознавания симптомов, чтобы они могли поддерживать вас в этом процессе.